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En 2020, la recherche vaccinale a été l’objet d’une attention particulière  alors que les chercheurs du monde entier étaient engagés dans la course pour le développement d’un  vaccin efficace contre le SARS-CoV-2.  Si ce vaccin particulier a été récemment au centre des préoccupations, le processus de création d'un vaccin est relativement inconnu du grand public. L'utilisation de sang de limule dans le cadre du processus de contrôle de la qualité et de la sécurité est un élément essentiel du développement qui peut surprendre certains.

Les limules, qui sont originaires de certaines régions des États-Unis et d'Asie, contiennent dans leur sang un agent de coagulation unique qui est utilisé pour fabriquer un important réactif de test : le lysat d'Amibocytes de Limule (LAL). Le LAL a la propriété particulière de coaguler en présence et autour des bactéries à Gram négatif qui produisent des endotoxines nocives et constituent une source potentielle de contamination. Les bactéries productrices d'endotoxines sont présentes partout dans notre environnement, mais elles deviennent extrêmement dangereuses si elles pénètrent dans la circulation sanguine d'une personne, où elles provoquent de la fièvre et peuvent entraîner un choc septique ou une septicémie. Les endotoxines sont dangereuses dans la circulation sanguine : même la plus petite présence d'endotoxine dans un produit pharmaceutique comme un vaccin peut entraîner des complications majeures pour la santé. C’est pourquoi, le LAL du sang de limule est utilisé depuis plus de 30 ans pour détecter les endotoxines dans les vaccins, les médicaments injectables et les dispositifs médicaux.

Les bactéries à Gram négatif produisent des endotoxines qui peuvent être extrêmement nocives si elles se retrouvent dans le sang.

 

L'impact des tests d'endotoxine LAL sur l'environnement

Le sang de limule est la seule source naturelle connue de LAL, ce qui signifie que les tests d'endotoxine effectués dans le monde entier dépendent entièrement de l'existence d'un seul animal. Cette dépendance totale présente des préoccupations et des risques inhérents qui doivent être pris en compte, notamment en ce qui concerne le développement de vaccins.

Par exemple, il est prouvé que les populations de limules sont en déclin aux États-Unis et en Asie. En 1990, les biologistes estimaient que 1,24 million de limules se reproduisaient au Delaware ; en 2002, ce nombre était tombé à 333 500 et est resté stagnant jusqu'en 2019. La limule est classée comme espèce « en voie de disparition » en Asie et « vulnérable » aux États-Unis, juste un cran en dessous d'espèce « en voie de disparition ». Chaque année, les fabricants de LAL saignent des centaines de milliers de limules et les remettent à l'océan, après quoi beaucoup mourront. Cette pratique, ainsi que la surexploitation des crabes comme appâts de pêche, a provoqué le déclin de l'espèce au cours des dernières décennies.

L'impact sur les populations de limules ne se limite pas à cette seule espèce. Comme pour toute ressource naturelle, les impacts environnementaux et biologiques sont potentiellement bien plus vastes. Dans le cas présent, ce sont des écosystèmes entiers qui pourraient être touchés par le déclin des populations de limules. De nombreuses espèces dépendent des œufs de limules, en particulier les oiseaux du littoral, comme source de nourriture vitale, et l'affaiblissement d'un maillon de la chaîne alimentaire peut avoir des conséquences désastreuses à long terme.

Risques liés à la chaîne d'approvisionnement

Outre les considérations environnementales, le recours exclusif au sang de limule reste une stratégie potentiellement risquée du point de vue de l'offre et de la demande. La pandémie de COVID-19 a fourni un exemple malheureux de la fragilité de la chaîne d'approvisionnement en produits médicaux vitaux. Les urgences en matière de santé publique, telles que les pandémies et les épidémies, les relations politiques avec d'autres pays et les événements liés au climat, tels que les ouragans et le réchauffement climatique, sont tous susceptibles de créer des chocs soudains et peut-être catastrophiques pour l'approvisionnement en LAL. Ces risques doivent être atténués pour répondre à la demande du marché en LAL et garantir la sécurité du produit.

En outre, de nombreux facteurs externes pourraient augmenter de manière inattendue la demande de LAL. La pandémie a montré les effets qu'une crise sanitaire mondiale peut avoir sur la demande en fournitures de dispositifs médicaux, notamment en termes de transport et de disponibilité des matières premières, de difficultés d'importation et d'exportation des produits bruts et finis, et même stockage au niveau national. Ces problèmes peuvent avoir un impact sur n'importe quel matériel médical mais sont plus difficiles à gérer lorsqu'il s'agit de dépendre d'une seule matière première comme le LAL, qui est nécessaire pour tester les candidats vaccins innovants pour les contaminants endotoxines.

Alternatives et opportunités pour les tests d'endotoxines

Même si le sang de limule est la seule source connue de matière première pour le LAL, une autre méthode de test des endotoxines gagne du terrain depuis le début des années 2000. Le clonage et l'insertion du gène du biocapteur d'endotoxines naturelles (facteur C) du génome de la limule dans des cellules uniques pour la production en masse de cultures cellulaires ont permis la production de plusieurs tests de facteur C recombinant (rFC) de qualité commerciale. Les tests rFC sont similaires au LAL en ce sens qu'ils fournissent les mêmes réponses et nécessitent des matériaux et des efforts similaires. Pourtant, l'adoption des tests rFC s'est heurtée à des obstacles majeurs.

La concurrence entre les fabricants a joué un rôle : si certains fabricants de LAL ont adopté la production de rFC, tous n'y ont pas été aussi favorables. Aux États-Unis, la FDA accorde  de LAL pour leur permettre de récolter des limules dans les eaux publiques, ce qui leur donne un grand avantage concurrentiel et peu d'incitation au changement. En outre, le rythme des changements dans la législation pharmaceutique a tendance à être lent. Les pharmacopées sont en train d'adopter (Europe) ou ont publié leur intention d'inclure le rFC à une date ultérieure (USP et Japon). Cependant, le fabricant de LAL Lonza a soumis une validation du rFC au forum de la pharmacopée de l'USP pour obtenir le statut de compendium il y a plus de 10 ans, sans succès.

L'utilisation des tests LAL et rFC va probablement se poursuivre pendant de nombreuses années, l'un comme l'autre étant un test efficace pour la détection des endotoxines. Cependant, le fait de se fier uniquement aux tests dépendant du LAL présente des risques compliqués, surtout si l'on considère l'approvisionnement continu en produits médicaux sûrs pour répondre à la demande du marché et la conservation des limules et des espèces qui en dépendent dans la nature. Un test alternatif tel que le rFC pourrait être la solution pour aider à protéger les limules, l'environnement et la santé publique.

Les opinions exprimées dans cet article ne sont pas nécessairement celles de bioMérieux.


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